2013/07/11

Síndrome de epilepsia infantil Amish

Fenótipo Gene Relacionamentos
Localização                        Fenótipo                                                                                                       Fenótipo
Número MIM                     Gene / Locus                                                                                               Gene / Locus
Número MIM
2p11.2                                Síndrome de epilepsia infantil Amish                                                          609056                                           SIAT9                                                                                                           604402


TEXTO
Um sinal de número (#) é usado com esta entrada devido à evidência de que a doença é causada por mutação homozigótica no gene ST3GAL5 ( 604,402 ), que codifica a sialiltransferase-9 (SIAT9), também conhecido como GM3-sintase, no cromossoma 2p11.

Descrição
Síndrome de epilepsia infantil Amish é uma desordem neurológica autossômica recessiva caracterizada pelo aparecimento infantil de crises refratárias e recorrentes associados ao desenvolvimento profundamente atrasado psicomotor e / ou regressão do desenvolvimento, bem como movimentos anormais e perda visual (resumo por Fragaki et al., 2013 ).

Características Clínicas
Simpson et ai. (2004) descreveu uma síndrome epiléptica infantil precoce autossômica recessiva associada com a estagnação do desenvolvimento e cegueira na Velha Ordem Amish de Geauga County, Ohio. Todos os membros sobreviventes dos dois ramos da única grande família pode ser rastreada até um ancestral comum de quinta geração. Todas as crianças afetadas nasceram a termo. Os primeiros sintomas foram observados entre as idades de 2 semanas e 3 meses, e consistia principalmente de irritabilidade com adicional má alimentação, vômitos e falta de prosperar. Tubos de alimentação por gastrostomia foi necessária em 2 dos 4 crianças afetadas na família de um e em todas as crianças afetadas na atividade Apreensão B. família iniciados durante o primeiro ano de vida, com todas as crianças afetadas sofrem de generalizadas tônico-clônicas (grande mal) convulsões, , bem como outros tipos de convulsões. Em pelo menos um caso, de sobressalto myoclonus foi observado antes de crises generalizadas tônico-clônicas. O controle das crises foi difícil, exigindo múltiplos medicamentos e, por duas crianças em uma família, estimuladores do nervo vago. Embora as crises generalizadas foram eventualmente, outros tipos de crises, em grande parte controlados, incluindo breves espasmos tônicos, episódios de desvio ocular ou sobressalto do sono, não foram totalmente suprimidos. O início da atividade de apreensão foi acompanhada por uma profunda estagnação do desenvolvimento, com a evidência de regressão. As crianças afetadas não foram capazes de sentar-se sem apoio, alcance, ou a pé, e foram não-verbal. Movimentos do braço Nonpurposeful teve um componente coreo. Contato com os olhos e função visual deteriorado, provavelmente devido ao comprometimento cortical, embora tenha havido alguma evidência de atrofia óptica. Eletroencefalogramas finalmente mostrou descargas epileptiformes multifocais sobrepostos na atividade de fundo lenta difusa. Cérebro MRI inicialmente não mostrou anormalidades estruturais, mas os estudos em idades mais avançadas mostrou atrofia difusa.

Os 2 sibships com este transtorno relatado por 
de Simpson et ai. (2004) , relacionados como primos quinta duplas, continha uma total de 9 indivíduos afetados. Only 1 tinha morrido (com idade entre 27 mês). Four of os outros indivíduos tinha sobrevivido em seus teens, o mais antigo que está sendo com 18 anos, graças a excelente cuidados em casa que incluíram a alimentação por sonda gástrica ( Cross, 2,004 ). The mesma desordem pode ter sido descrito por Max et al. (1974) . Eles estudaram um infante que teve pobre física e desenvolvimento motor, facies de partículas grossas, macroglossia, a hipertrofia gengival, com as mãos e os pés de agachamento, contraturas flexores dos dedos das mãos, solto pele espessada,, hirsute, as grandes hérnias inguinais bilaterais, um aumento do fígado e do baço, e fundi normal. Pouco tempo após o nascimento o paciente tornou-se limp e unresponsive, morrendo às 3 da e uma metade dos meses de idade. A acumulação de ganglioside GM3 (hematoside) foi criada pelo análise lipídico quantitativa de amostras de post-mortem fresh-congeladas de cérebro e do fígado. Mais elevados homólogos de gangliosídeos estavam completamente ausente. Este teste padrão gangliósido incomum sugeriu que o defeito em expressão do GM3 sphingolipodystrophy era na biossíntese do gangliósido, em contraste com a Esfingolipidoses previamente descritos, os quais são devido a deficiências de enzimas catabólicos.


Farukhi et ai. (2006) relatado estudos oftalmológicos detalhados de 4 pacientes de Amish dos 2 sibships relacionadas com a com GM3 deficiência de synthase. As crianças foram 13 meses, 6 anos, 6 anos, e 13 anos de idade. Todos tiveram exames slit-para lâmpadas normais e de função da retina preservada. No entanto, todos tinham nervos ópticos pálidos com atrofia. Essas descobertas sugeriram que a perda visual em Esta desordem os resultados de deficiência visual cortical e os defeitos do nervo óptico ao invés de envolvimento retinal.

Fragaki et ai. (2013) relataram 2 sibs, nascidos de pais franceses consangüíneos, com início infantile de epilepsia refratária grave com myoclonus e estado epiléptico. Ambos tinham retardo no desenvolvimento psicomotor e insuficiência para prosperar. Movimentos coreoatetóides apareceu na em torno de 15 meses de idade, e ambos mostraram deterioração ainda mais neurologic em 2 a 3 anos de idade. One desenvolvido tetraparesia hipotônica com impairment visual, e o outro era surdo e cego com palidez de o nervo óptico. De lactato O soro foi aumentado. Cérebro MRI mostrou lesões da substância branca e atrofia cortical, incluindo no córtex occipital, os quais indicaram cegueira cortical ao invés de doença retinal. Fibroblastos a partir de N º 1 de as sibs mostrou decréscimo no consumo de oxigênio, e biópsia fígado mostrou atividade diminuiu de complexos de de quinona-dependentes I + tipo III e II + tipo III, consistente com um defeito de cadeia respiratória. O tratamento com CoQ10 suplementos resultou em melhora subjetiva transiente em o contato de olho e interatividade, mas os resultados não foram sustentados.

Outras características
Em um estudo de 38 pacientes de Amish com GM3 deficiência de synthase que variam na idade de 0,5-25 anos, a Wang et al. (2013) descobriram que 20 pacientes teve macules hiperpigmentadas que aumentaram em número com a idade. Os macules se assemelhava a grandes sardas ou pequenas lentigines, eram entre 2 e 5 mm de diâmetro, e foram geralmente encontrado bilateralmente sobre os extremidades, especialmente os aspectos dorsais dos os mãos e pés. Sites de ocasionais incluiu os hips, rosto, parede torácica, e costas.Sem lesões pigmentares foram vistos on superfícies mucosas ou leito ungueal. Lesions foram encontrados em 86% dos pacientes com idades entre 6 anos ou mais velhos e em 93% dos pacientes com idades compreendidas entre 11 anos ou mais velhos, mas sem lesões foram encontrados em as crianças mais jovens than 3 anos de idade. Seven of os 20 pacientes também teve áreas de depigmentation que tinham fronteiras bem-definidos e mostrou variação em tamanho e forma. Em pelo menos 3 os casos, as os pais relataram de que a hiperpigmentação de, depois de estar atuais por os anos, quase Misteriosamente. As descobertas sugerido que estes alterações pigmentares cutâneas podem servir como pistas úteis para ajudar na o diagnóstico de esta desordem metabólica.

Herança
O padrão de transmissão de em a família com expressão do GM3 a deficiência de sintase relatado por Fragaki et ai. (2013) era consistente com herança autossômica recessiva.

Mapeamento
By de mapeamento de homozygosity em uma família Amish segregando uma síndrome de epilepsia infantile-onset, Simpson et al. (2004) demonstrado linkage a uma região 5.1-cM on 2p12-p11.2, com um multiponto lod pontuação máxima de 6,84 em torno de marcador de D2S2162. Nenhum dos sibs não afetadas ou os pais eram homozigotos em toda esta intervalo de.

Genética Molecular
Por meio do seqüenciamento vários genes na a região de de ligação genética em 2p12-p11.2 identificada em um família de Amish segregando uma síndrome de a epilepsia flexibilidade infanto-aparecimento, a de Simpson et ai. (2004) identificou um mutação nonsense no o gene SIAT9 ( 604402,0001 ), a cujo produto funções de por exemplo um expressão do GM3 sintase. Os crianças afetadas completamente carecia de GM3 e seus derivados biossintéticas a jusante mas tinha aumentado níveis de o precursor imediato para GM3, lactosilceramida.

In 2 sibs, nascido de pais franceses consangüíneos, com epilepsia refratária e desenvolvimento psicomotor atrasada, Fragaki et al. (2013) identificou um R288X mutação presente em homozigose em o gene SIAT9, o qual era o mesma mutação identificado por de Simpson et ai. (2004) em pacientes de Amish com um transtorno de semelhante. A mutação, o qual foi identificado por exome que arranja em sequenciação de, segregou com o transtorno de em a família. A análise por espectrometria Massa dos fibroblastos do paciente, que mostrou ausência completa de expressão do GM3 gangliósido e os seus derivados biossintéticas e uma regulação positiva da via do globosídeo título subsidiário. Fibroblastos também mostraram uma diminuição nos potencial de membrana mitocondrial, consistente com disfunção secundária de o cadeia respiratória, tal como bem como aumento da apoptose neural.

Nomenclatura
Purists insistem que este deveria ser chamado de uma síndrome epilepsia sintomática desde a epilepsia é só uma manifestação de o defeito subjacente em GM3 de síntese ( Crosby, 2,004 ).

Referências
1.   Crosby, AH Communication Pessoal. London, Inglaterra 2004/11/14.
     
2.   Atravesse, HE Communication Pessoal. Tuscon, AZ 2004/11/14.
     
3.   Farukhi, F., Dakkouri, C., Wang, H., Wiztnitzer, M., Traboulsi, EI Etiologia da perda de visão em ganglioside GM3 synthase deficiência de. Ophthal. Genet. 27: 89-91, de 2006. [PubMed: 17050284 , citações relacionadas ] [Texto Completo: Informa Healthcare ]
     
4.   Fragaki, K., Ait-El-Mkadem, S., Chaussenot, A., Gire, C., Mengual, R., Bonesso, L., Beneteau, M., Ricci, J.-E., Desquiret-Dumas , V., Procaccio, V., Rotig, A., Paquis-Flucklinger, V. epilepsia Refractory e disfunção mitocondrial devido a GM3 deficiência de synthase. Europ. J. Hum. Genet. 21:. De 528-534 de 2013 [PubMed: 22990144 , citações relacionadas ] [Texto Completo: Nature Publishing Group ]
     
5.   Max, SR, Maclaren, NK, Brady, RO, Bradley, RM, Rennels, MB, Tanaka, J., Garcia, JH, Cornblath, M. GM3 sphingolipodystrophy (Hematoside). New Eng. J. Med. Chem.291:. 929-931 de 1974 [PubMed: 4.213.132 , citações relacionadas ] [Texto Completo: Atypon ]
     
6.   Simpson, MA, Cross, H., Proukakis, C., Priestman, DA, Neville, DCA, Reinkensmeier, G., Wang, H., Wiznitzer, M., Gurtz, K., Verganelaki, A., Pryde, A ., a Patton, MA, Dwek, RA, Butters, a TD, Platt, de FM, Crosby, AH dos Infantil-aparecimento síndrome de a epilepsia sintomática causada por um homozigótica a perda de-of-função de mutação de expressão do GM3 sintase. , Nature Genet. 36:. 1.225-1229 de 2004 [PubMed: 15.502.825 , citações relacionadas ] [Texto Completo: Nature Publishing Group ]
     
7.   Wang, H., Brilhante, A., Xin, B., Bockoven, JR, Paller, AS dyspigmentation Cutaneous em pacientes com ganglioside GM3 deficiência de synthase. Am. J. Med. Chem.Genet. 161A:. De 875-879 de 2013 [PubMed: 23.436.467 , citações relacionadas ] [Texto Completo: John Wiley & Sons, Inc. ]
     


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